早产儿脑损伤的早期评估
早产儿大脑发育相对不成熟，且易出现缺氧、酸中*、感染、内环境紊乱等情况，其脑损伤的发生率也逐年增加。脑损伤是早产儿发生神经系统后遗症和发育障碍的主要原因，不仅严重影响早产儿的生存质量，同时也为家庭和社会带来沉重的经济和社会负担。早产儿脑损伤最常见的为脑白质损伤。近年来学者研究发现，早产儿WMI病变部位不仅局限于脑白质，灰质区域包括皮层下灰质核团、间脑、小脑、脑干等部位神经形轴突也有受累，因此提出了“早产儿脑病”(encephalopathyofprematurity，EP)这一新概念。目前国内外尚无治疗早产儿脑损伤的特效方法，因此，早期诊断及干预显得尤为重要。早期诊断主要通过对脑电生理学、影像学、生化及脑氧代谢等方面进行评估。
早产儿脑损伤分为脑白质损伤(whitematterinjury，WMI)、脑非实质区出血、脑其他部位（小脑、基底核、脑干等）损伤等；其中早产儿WMI的病理改变包括：（1）囊状脑室周围白质软化；（2）孔洞脑；（3）缺血和出血性梗死；（4）脑室扩大。
一、振幅整合脑电图
振幅整合脑电图(amplitude-integratedelectroencephalography，aEEG)是一种简便、有效的神经功能评价技术，是近年来国外新生儿重症监护室用于监测早产儿脑功能的重要方法之一。因具有操作方法简单、图形简明直观、数据易于判读、可进行床旁连续动态监测等优点而被广泛应用。
近年来，国内外学者对aEEG在新生儿脑损伤作用的研究逐渐深入，尤其在新生儿缺氧缺血性脑病(HIE)中的变化规律及诊断意义转向早产儿神经预后的评估价值研究。结果显示，aEEG的异常分类结果与新生儿HIE的临床分度及神经发育预后均有很强的相关性，可作为足月儿HIE的早期预测指标。
然而aEEG在早产儿中的应用尚不普遍，相关研究主要集中于其在正常早产儿脑发育及颅内出血早产儿中的早期变化规律。Soubasi等对例胎龄25～32周早产儿生后72h内行aEEG检查，研究发现Ⅲ～Ⅳ级脑室内出血(IVH)的早产儿aEEG明显异常，表现为病理性脑电活动(爆发抑制、连续低电压、平坦波形)或背景不连续，睡眠觉醒周期缺失，下边界振幅＜3μV异常表现，其预测严重脑损伤的敏感性分别为88.9％、63％、51.9％，表明早产儿早期aEEG的异常结果与其颅内出血严重程度具有明显相关性。当前国内外关于早产儿脑白质损伤的aEEG变化的研究相对较少。Natalucci等研究发现，重度脑白质损伤早产儿生后84h内的aEEG结果明显异常，表现为振幅降低、周期性减弱、成熟延迟，提示早产儿动态监测aEEG有助于早期发现严重脑白质损伤。Vesoulis等对95例早产儿生后早期进行aEEG监测，发现其生后3d内aEEG的癫痫样活动与IVH、WMI、死亡甚至早期语言发育均相关。
一项前瞻性研究对极低出生体重儿在生后即开始进行为期96h的aEEG监测，证实生后48h内的aEEG异常结果与远期神经预后密切相关。Song等报道用生后72h内的aEEG异常结果和MRI组合预测远期不良结局，其灵敏度为52.4％，特异性为96.2％，阳性预测值为78.6％，阴性预测值为88.4％，但这种相关性只适用于预测脑白质损伤，而在脑室内及脑实质内出血方面却无明显相关性。
Raiser等对例极低出生体重儿在生后18～24h内行aEEG监测并随访至纠正胎龄12个月，发现生后早期aEEG异常与早产儿不良神经预后成正相关。
总结以上研究结果，早期尤其是生后72h内aEEG结果对预测早产儿远期不良神经预后价值较大。
二、影像学检查
影像学检查是目前早产儿脑损伤常用的诊断方法之一，主要包括颅脑超声(cranialultrasound，cus)、CT、MRI等，因其可对脑损伤的发生、发展及有无合并症情况进行直接观测而被临床广泛应用。
1.CUS是早产儿脑损伤的首选检查方法。连续的CUS监测可以动态观察早产儿脑内病变演变过程，从而进一步指导治疗。研究显示，CUS对出血性损伤相对敏感，可检测出生后1周内大多数的颅内出血性损伤疾病。相反，囊性脑室周围白质软化(periventricularleukomaiacia，PVL)一般在损伤后2～4周才开始出现。研究发现，双侧囊性PVL发生脑瘫的概率较高，且容易合并严重的中枢性视力损害。一项对例胎龄小于32周的极早早产儿进行回顾性研究发现，生后早期颅脑超声异常对远期脑瘫的发生具有一定的预测作用。然而，在小脑病变中，早期CUS检查异常结果与18～22月时患儿的神经发育障碍（neurodevelopmentalimpairments，NDI)或死亡无显著相关性。CUS对皮质、丘脑、基底节、小脑的检测能力均较差，因此对远期不良神经预后预测价值有限，仍需结合其他检查项目以提高诊断率。
2．MRI颅脑MRI具有无创、无辐射、敏感性强等特点，可获得脑组织多方位图像。弥散加权成像(diffusionweightedimaging，DWI)、弥散张量成像(diffusiontensorimaging，DTI)和磁共振波谱成像(magneticresonancespectroscopy，MRS)可提供更多的信息。因此，颅脑MRI检查已成为早产儿重症监护病房的一项重要检查。颅脑MRI可预测早产儿远期神经发育结局，其预测指标包括中-重度脑回发育延迟、弥漫性囊性病变，其预测特异性较高，但敏感性不强。Neubauer等对例胎龄＜32周早产儿的颅脑MRI检查结果进行回顾性分析发现，早期行MRI检查可发现25％不同类型脑损伤，其中包括脑室内出血(IVH)、脑白质损伤(WMI)及小脑损伤(CBH)，与同期CUS检查相比，其对WMI、CBH的检出率更高。但临床中，由于颅脑MRI检查所需时间相对较长、费用较高，对于生命体征尚不稳定、仍需呼吸支持的早产儿来说早期实施存在困难。
76天的早产儿（30+4周），母亲子痫前期。（a）侧脑室水平轴T2WI显示右侧尾状沟（黑箭头）生发基质出血。（b）侧脑室水平的轴向FLAIR图像显示左脑室周围白质囊肿（白色箭头）
2岁儿童，早产，显示髓鞘终末区。侧脑室水平轴T2（A）和FLAIR（B）图像显示周向白质高强度（箭头）。（c）侧脑室心房冠冠状位FLAIR图像表现为周向白质高强度（箭头），其薄带低密度代表有髓白质，与高信号强度心室室管膜分离。
DWI的应用有效弥补了常规MRI检查的不足。DWI主要反映细胞内水分子的运动状态，当受累部位脑组织发生细胞内水肿，该区域水分子弥散受限，表现为表观弥散系数(ADC)下降，DWI图像则表现为损伤部位明显高信号，ADC图像表现为低信号，随后细胞破裂，水分子弥散加快，DWI信号逐渐减弱。近年来，大量研究表明，DWI较常规MRI检查对早期脑白质损伤的检出更具优势，但其对早产儿不良神经预后的预测价值仍需进一步探讨。DTI通过对活体白质纤维束走向的显示，可反映出脑发育、脑白质纤维髓鞘化的过程，有利于先天性及获得性脑白质病的早期诊断。其主要通过脑白质各项异性值(FA)的改变及脑白质束示踪等方法观察和评估脑的发育程度及髓鞘化过程。但DWI目前仅可作为判定WMI或功能障碍的一项敏感指标，尚不能作为诊断的可靠标准。MRS通过测定脑组织内ATP、ADP、N-乙酰-天冬氨酸盐、胆碱复合物、乳酸等，了解脑代谢、脑功能及其发育状况，对判断缺氧缺血引起的能量代谢障碍、细胞内酸中*及神经元损伤可提供大量有价值的信息。但以上检测方法对早产儿脑损伤远期神经预后的评估价值仍有待进一步证实和研究。
31日龄早产儿（31周）表现为轻度至中度缺氧缺血性损伤，合并难治性低血糖。（A）侧脑室水平轴T1WI显示额叶和后脑室周围白质囊肿。（B）侧脑室轴向液体衰减反转恢复（FLAIR）和T2WI显示额叶和后脑室周围白质囊肿（C）伴有胶质增生。
三、血生化指标
近年来，早产儿脑损伤生化标记物逐渐成为国内外学者的研究热点，其主要包括S-B蛋白、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、白细胞介素(IL)等，因其测定方法简单，早期检测可提示神经系统损伤而被广泛临床应用。
1．S-B蛋白主要分布于中枢及周围神经系统的星型胶质细胞内，是一类酸性钙离子结合蛋白，是神经胶质细胞的标志蛋白。正常情况下，S-B蛋白可促进胶质细胞及轴突的生长，当发生脑损伤时，S-B蛋白释放入血，其过量表达可刺激胶质细胞产生大量炎症因子和NO，进一步导致神经元的死亡。陈珊等的一项关于例胎龄小于34周早产儿的相关研究显示，S-B蛋白的升高对判断早产儿早期脑损伤及PVL的发生具有一定的临床预测作用。同时，在发生脑损伤时，升高的SB蛋白可先于其相应临床症状、脑电图及影像学异常信号出现。因此，对S蛋白进行早期动态监测有助于早产儿脑损伤的早期诊断。
2．NSE是一种酸性蛋白酶，主要存在于中枢神经系统的神经元和神经内分泌细胞。当脑细胞受到损伤、脑细胞代谢异常、脑细胞水肿等情况，均会引起细胞壁结构破坏，NSE从脑细胞释放，从而引起血清、脑脊液中NSE浓度升高。NSE是脑损伤的敏感性、特异性指标，可反映脑损伤的严重程度。研究发现，脑白质损伤早产儿生后早期血清NSE浓度显著增高，提示高水平NSE与WMD患儿的不良预后密切相关。
NSE是神经元的标志酶，而SB蛋白是神经胶质细胞的标志蛋白，NSE和SB蛋白动态联合检测对脑损伤患儿的诊断及预后判断有着重要意义。虽然血生化检测方法相对简单方便，利于动态监测，便于患儿家属接受，但其用于脑损伤早期诊断时阈值的选择，如何消除其在胎龄及性别中的差异，如何确保检测标本性质稳定等问题，仍需要进一步的研究。
四、脑氧代谢检测
近红外光谱测定技术(nearinfraredspectroscopy，NIRS)是近年来新兴的一种光学诊断技术。利用近红外光谱吸收度不同来测定脑组织的区域氧饱和度(regionaloxygensaturation，rOS)以及脑组织中氧化血红蛋白、还原血红蛋白、脱氧血红蛋白和细胞色素氧化酶的变化，可进一步了解脑内的氧合及血流动力学情况。国内外研究显示，早产儿生后早期运用NIRS对其脑组织氧饱和度及脑血流情况进行监测，有利于预测早产儿脑损伤的发生以及评估远期神经预后。
综上所述，对有高危因素的早产儿生后早期行电生理学、影像学、血生化指标、脑氧代谢的检查和动态监测，有利于早期评估、诊断早产儿脑损伤。尽早对高危患儿实施综合康复，可促进其神经发育，降低远期不良神经预后的发生率。
资料来源：
张浩然，*海云(综述)，李晓东(审校)．早产儿脑损伤的早期评估研究进展．国际儿科学杂志，，45（1）：28-31．
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