金岱特约
颅脑肿瘤前沿第13期
神外前沿讯，弥漫性脑干胶质瘤（DIPG）虽然发病率低且预后差，但近年来越来越受到重视。最近，医院神经外科毛星刚教授团队在DIPG的诊疗上积累了初步经验，并且在基础研究上有了明确的思路。
据了解，最新研究发现，DIPG中的H3K27突变是作用在神经干细胞阶段的。下一步是根据这个病因上的发现，来选择更好的治疗方案，应该会有很大的突破。
以下是毛星刚教授分享的DIPG诊疗答疑、手术案例和DIPG背景资料：
术者答疑：
神外前沿：据我们了解DIPG比较罕见而且通常预后很差，为什么把DIPG作为临床重点之一？
毛星刚：这几年大家对DIPG的认识越来越深入，之前很多DIPG因为种种原因是放弃治疗的，现在无论国内还是国际对DIPG的重视程度都在增加。我们中心最近做了一些DIPG治疗，同时参考国内外文献，积累了初步经验。
神外前沿：DIPG的活检是立体定向吗？
毛星刚：立体定向活检只是方法之一，我们临床上更多是开颅手术活检。通常选择乙状窦后入路。手术中可以同时获得脑脊液标本。开放性手术目前多数是取活检为主，根据病变的具体位置，切除的比较少。活检更多的价值是可以获得分子分型和分子特征，以指导后续治疗。
神外前沿：仅仅为了获得活检组织，做开颅手术，患者及家属能够接受吗？
毛星刚：正是这个原因，国内及国外DIPG的手术活检比例比较低，大概只有不到30%。现在也发展了其他方法，如体液检测，通过脑脊液和血液检测进行诊断。我们初步的研究结果，脑脊液检测的检出率还是不太稳定。血液检测目前也在研究中。这两个都是目前的研究热点，如能取得突破性进展，则会极大的改变DIPG的诊疗模式。
神外前沿：DIPG最易和哪些疾病发生误诊？
毛星刚：我们目前临床见到的，最需要鉴别的还是脑炎一类的疾病。其他的一些脑干多发的疾病如海绵状血管瘤等相对容易鉴别。对于和脑炎一类的疾病鉴别，更多依赖和神经内科、放射科等专家通过MDT会诊进行诊断。随着技术的进步，未来选择活检手术以明确诊断的，将会越来越多。
神外前沿：DIPG目前比较有效的临床方案是什么？
毛星刚：DIPG的中位生存期只有11-15个月。最近发现H3K27是一个重要的突变。目前都能接受的比较好的治疗方法是局部放疗，其次就是系统性治疗，包括替莫唑胺等化疗、靶向治疗等。
目前看比较有潜力的治疗方向包括EGFR抑制剂，如gefitinib吉非替尼,erlotinib安罗替尼等；还有贝伐单抗治疗用于缓解症状；以及针对H3K27突变的治疗。如现在一些新的治疗方法，包括HDAC抑制剂、ONC已经开始临床试验了。
神外前沿：DIPG放疗的靶区勾画和剂量，与其他部位的如半球胶质瘤，有什么区别？
毛星刚：整体是原则是一样的，但是因为临近脑干，所以更需要注意水肿和放射性坏死的影响，通常可能考虑加一些辅助治疗，比如使用贝伐单抗进行缓解。也有一些新的放疗技术如硼中子俘获治疗也在尝试之中。
神外前沿：DIPG也是同步放化疗吗？
毛星刚：因为DIPG的临床数据比较少，现在还是建议采取同步放化疗；化疗方面首先还是考虑替莫唑胺；靶向治疗是下一步的临床试验的治疗。
神外前沿：贝伐单抗更多解决患者生活质量，不能提高生存时间，DIPG中使用贝伐单抗是出于什么考虑？
毛星刚：主要缓解脑水肿和放射性坏死带来的临床症状，因为脑干部位一旦发生水肿带来的后果会比半球胶质瘤要严重。但是因为贝伐单抗在DIPG中疗效还缺乏更多数据支撑，目前也属于临床试验治疗。
神外前沿：DIPG一直以来难以突破，未来治疗上可能的突破方向？
毛星刚：可能只有深入探索病因，才能提出根本性的治疗方案，目前的方法似乎很难看到突破性的进展。根据研究，80%的DIPG有H3K27突变。国际最新发现神经干细胞在分化过程中的某个阶段出现了异常，没有进一步向下分化而变成了无限制的增生，称之为“分化陷阱”。最新研究指出H3K27突变可能是特异性的作用于神经干细胞阶段的。下一步可根据这个病因上的发现探索更好的治疗方案，沿着这个路径进行研究，应该会有很大突破。
背景资料：
弥漫性脑干胶质瘤临床特征与治疗现状
——医院神经外科毛星刚
DIPG临床特征：
全称为弥漫性内生型桥脑胶质瘤。属于预后很差的一类胶质瘤。在脑干肿瘤中，约80%为弥漫性，20%为局部且边界清楚的。
发病率：多见于儿童及青少年（0-19岁），占到儿童原发性中枢神经系统肿瘤的约31.1%（不同的文献报道10-20%）。发病率约为每10万人中0.。女性（0./10万）发病率略高于男性（0./10万）。有2个发病高峰（1-4岁和5-9岁）。
诊断：由于位置的特殊性，手术切除或取活检受限制，大多数患者是根据影像学诊断的（约70%患者）。随着时间推移，活检或切除率将会有所增加。
临床症状主要包括：颅神经麻痹症状、锥体束症状、小脑症状。
DIPG诊断的方法：
最直接的方法：手术部分切除或活检
体液检测：脑脊液中游离的DNA检测或血液循环中的肿瘤DNA。准确性和特异性仍在探索之中。
MRI影像学诊断。由于手术局限性，影像学诊断有重要意义。典型的DIPG影像学特征包括：起源于桥脑，弥漫性范围超过脑桥的50%以上。不包括以下特征：局部向外生长特征；显著弥散限制；其他部位的病变波及脑干。
DIPG分子病理特征：
病理诊断方面的分子诊断：最新的WHO6分类中，将部分DIPG归类于弥漫中线胶质瘤的一类。该类胶质瘤具有组蛋白H3.1或H3.3中第27位氨基酸突变（赖氨酸突变为甲硫氨酸），即H3K27突变。H3.1或H3.3突变分别对应于基因H3F3A和HIST1H3B/HIST1H3C。
免疫组化特征：H3K27M细胞核染色阳性，伴有H3K27Mme3染色阴性。80%的DIPG具有H3K27M突变。
在疾病的后期，DIPG肿瘤细胞可扩散至大脑其他部位，包括侧脑室的室管膜下区（SVZ区）、中脑和延髓、小脑、丘脑、额叶、幕上软脑膜等。
DIPG预后：
目前仍无理想的治疗方法。综合治疗方法的结果：中位生存期11-15个月。1-9岁患者预后更差。病理分级似乎对预后影响不大，H3K27突变与野生对预后似乎无差异（尚存争议）。
预后差的不利因素：具有颅神经麻痹症状；临床症状持续时间短（小于3周）；1-9岁之间发病；影像学表现特点：范围大、向桥脑外突出、伴有坏死、环形强化；H3.3K27M突变。
DIPG治疗方法：
局部治疗（放疗）、系统性治疗（包括化疗、靶向治疗）
首先，预后良好的因素包括：患者年龄（3岁，或者10岁）；具有较长时间的症状潜伏期（24周）；病变范围波及脑桥的范围50%；无颅神经症状；H3.1K27M突变；确诊时采用了系统性治疗。
可选择的治疗方法：
局部治疗（放疗）；另外病情进展时再次放疗可能是有利的
系统性治疗（化疗、靶向治疗等）
化疗：首先考虑替莫唑胺；靶向治疗（按照优先顺序）：EGFR抑制剂（gefitinib吉非替尼,erlotinib安罗替尼,nimotuzumab,rindopepimut,cetuximab）、贝伐单抗、HDAC抑制剂；新的治疗方法：ONC（多巴胺受体抑制剂）
DIPG病因：针对肿瘤起源的治疗
综合而言，目前的治疗方案均不理想。
深入探索DIPG病因可能提供更为根本的治疗方法，例如针对H3K27M突变的DIPG（因80%的DIPG具有此突变），此突变联合TP53突变特异性作用于神经干细胞（NSC），导致NSC陷入增殖而不能分化的状态。注意到，H3K27M突变作用于特定的NSC状态，而非之前或之后的状态，可能与DIPG的发病年龄高峰期有关。
（课件资料提供：毛星刚）
DIPG病例：手术及综合治疗
基本资料：
一般情况：患者男，21岁
临床症状：左侧面部麻木
影像学特点：桥脑弥漫性占位性病变。病变范围超过桥脑50%，属于内生型病变，且病变主体位于脑桥，向上波及中脑。
治疗方案选择：经MDT会诊后认为DIPG可能性大。确诊方法选择：手术活检或者脑脊液活检。考虑到单纯脑脊液活检尚未成熟，最后选择开颅手术取活检。
手术方法：乙状窦后入路，暴露病变，并取活检。
术前影像资料：
病理结果：
术后病理报告：弥漫中线胶质瘤（WHOIV级）。免疫组化：肿瘤细胞ATRX（+），EMA（-），GFAP（+），Ki-67（+，约20%），MGMT（-），Olig-2（+），P53（弥漫强，突变表达模式），S-（+），H3K27M（+），H3K27me3（-）。分子诊断：未检测到IDH1/2定点突变；检测到19q缺失，未检测到1p缺失。
进一步基因测序结果：检测到H3F3A突变、TP53突变。结果与免疫组化符合。分子特点为：H3F3A突变合并TP53突变。其中H3F3A属于H3K27突变中的H3.1突变。也符合病因研究中H3F3A和TP53突变作用于NSC可诱发DIPG的最新研究结果。
术后综合治疗：
（术后2个月影像学资料，上图）
术后4周开始进行同步放化疗。每隔3个月复查头颅MRI
放疗后复查头颅MRI提示：病变范围较前缩小
同步放化疗结束之后，继续采用替莫唑胺进行化疗。
术后10个月时复查头颅MRI提示：病变较为稳定。
（术后一年影像学资料，上图）
术后1年，面部麻木症状有所加重；复查头颅MRI提示病变范围较前扩大。开始生长因子抑制剂的靶向治疗。术后14个月，症状稳定。（病例资料提供：毛星刚）
专家简介
毛星刚，空**医大学医院副主任医师、副教授，硕士生导师，医学博士。毕业于原第四*医大学。-1年曾在美国约翰霍普金斯大学留学。临床工作10余年，从事胶质瘤综合治疗、脑肿瘤、脊髓脊柱疾病、脑外伤、脑出血等疾病手术与诊治。在胶质瘤综合治疗与研究方面，主持国家自然科学基金2项、医院助推计划2项。发表论文60余篇，其中以第一及通讯作者发表SCI论文20余篇。获发明专利1项，软件著作权3项。现任中国医师协会脑胶质瘤专业委员会分子诊疗学组委员，陕西省抗癌协会神经肿瘤专业委员会委员。特长：胶质瘤的综合治疗，颅内肿瘤，颅脑外伤，脑积水，颅骨缺损，脊柱神经外科等。
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