原创Dr.LijiThomas阿尔茨海默病
纤维蛋白原或纤维蛋白与淀粉样蛋白的相互作用可引起或加重脑灌注不足和炎症。阿尔茨海默病(AD)是痴呆症最常见的一种，患者会丧失诸如思考、逻辑、判断、语言、解决问题和记忆等认知能力。这是一种进行性疾病，被认为与大脑中神经元间连接数量减少有关。纤维蛋白原与阿尔茨海默病阿尔茨海默病患者的大脑在神经元内部和周围存在异常蛋白，称为β-淀粉样蛋白斑块和tau神经原纤维缠结。这些蛋白质的积累与突触变性和认知能力下降有关。
早期的研究已经证明了大脑复杂血管网络的异常，但是科学家们还不能确定是血管缺陷导致了突触的崩溃，还是仅仅导致了神经系统的炎症。这两种情况都会导致认知能力下降。
来自格拉德斯通研究所（GladstoneInstitutes）的一项研究表明，纤维蛋白原，一种关键的凝血成分，参与分子和细胞事件的级联反应，导致大脑中记忆存储神经元的丢失。研究人员认为，这是记忆丧失的病理生理基础。
纤维蛋白原来自于大脑血管内的血液。它从血液中渗出，导致激活小胶质细胞，这是大脑的免疫细胞。这导致它们攻击突触上的神经元，导致神经元的破坏。
纤维蛋白原影响小胶质细胞的激活，从而影响阿尔茨海默病这项研究使用了尖端技术，从人类和小鼠实验中生成了第一个AD的三维立体图像。研究人员随后对小鼠进行了控制，防止纤维蛋白原的渗出，从而使大脑免疫细胞保持静止。这保护了大脑免受记忆丧失。
在健康的大脑中，纤维蛋白原的存在也会引起与阿尔茨海默病相同类型的变化，但没有任何淀粉样斑块的证据。这是令人惊讶的，因为淀粉样蛋白一直是许多研究的目标，以寻找治疗AD的方法。
这些发现支持了痴呆是由两种不同机制引起的假说。或者换句话说，阿尔茨海默病和血管性痴呆的症状可能是由于独立运作的潜在疾病过程。
血管和淀粉样蛋白假说一方面，血管功能不全会导致痴呆症，就像中风后的老年人一样。另一方面，阿尔茨海默病发生在大脑出现淀粉样斑块的人身上。
或者，两者都可以是一个链接过程的一部分。两组人都表现出认知能力的衰退，当两种病态同时出现时，认知能力的衰退比单独出现时更为严重。
淀粉样蛋白和纤维蛋白原是如何联系的？纤维蛋白原在阿尔茨海默病中的叠加效应可以部分解释为当淀粉样蛋白与纤维蛋白原或其后继纤维蛋白相互作用时，增加的纤维蛋白沉积在脑血管内。
淀粉样蛋白-纤维蛋白原的相互作用导致凝块的形成，当凝块直接由凝血酶形成时，凝块对组织纤溶酶原激活剂(tPA)的溶血栓作用有抵抗力。
这种对分解的抗性可能是由于当与淀粉样蛋白结合时形成更紧密的纤维蛋白网络，或者因为淀粉样蛋白干扰了纤溶酶原与纤维蛋白的结合。
总之，纤维蛋白原或纤维蛋白与淀粉样蛋白的相互作用可引起或加重脑灌注不足和炎症。纤维蛋白的积聚干扰正常的脑灌注，导致微梗死，从而导致神经炎症、血脑屏障的破坏和神经元的功能障碍。
同时，淀粉样蛋白激活纤维蛋白原，导致通过固有的凝血途径产生更多的纤维蛋白。淀粉样蛋白通过激肽释放酶（kallikrein）和缓激肽（bradykinin）等其他可溶性炎症介质增加炎症水平和血管通透性，还激活了XII因子，从而触发血栓形成。
阿尔茨海默病中纤维蛋白原相关的血栓前状态AD患者血栓形成的风险可能更高，这可以从活化的VII和V因子、V因子莱顿(V因子的突变和更抗降解的形式)、vonWillebrand因子和凝血酶原片段的更高水平上得到证明。
与年龄相匹配的健康对照组相比，AD患者在大脑循环中检测自发性栓塞的风险。其中整整40%的人出现了这种情况，而对照组中只有15%的人出现了这种情况，而且在接下来的6个月里，这部分人的认知能力下降得更快。
同样，大脑血管微出血在阿尔茨海默病中比非阿尔茨海默病更频繁发生，可能是由于缺血引起的出血。
对小鼠的研究表明，通过降低纤维蛋白原水平，大脑淀粉样血管病(CAA)的发病率下降。在CAA中，淀粉样蛋白沉积在大脑血管周围，导致狭窄和缺血，以及血脑屏障损伤。多达90%的AD患者存在CAA。纤维蛋白原水平的降低也降低了小胶质细胞的激活，提高了小鼠模型的认知能力。另一方面，AD与血栓形成前状态有关:血栓形成的可能性更高，纤维蛋白降解减少，血小板活化增加，凝血因子水平升高。
血小板活化可能直接将纤维蛋白运送到血栓形成处，促进形成耐药血栓。
未来AD治疗的方向脑脊液中纤维蛋白的存在有助于将阿尔茨海默病患者与轻度痴呆或非痴呆患者区分开来，并与更严重的病程相关。这些发现可能会改变人们对这种疾病的认知和治疗方式。
凝血数据在AD患者中的应用可能成为一种新的生物标志物，研究表明抑制AD患者纤维蛋白原的作用可能成为一种新的治疗靶点。
由于抗凝治疗在老年患者中是一个挑战，并且由于存在CAA，阿尔茨海默病会增加发生严重脑出血的风险，因此，作用于淀粉样蛋白-纤维蛋白原相互作用的新型抑制剂可用于治疗这种破坏性疾病。
参考文献
Source：NewsMedical
BloodClottingandAlzheimer’s
References：
[1].Strickland,S.().ImpactoftheCoagulationSystemonthePathogenesisofAlzheimersDisease.Blood()(Supplement1):SCI-3.