原创王萌冉、金文婷等SIFIC感染官微
作者：王萌冉、金文婷、马玉燕
审阅：胡必杰、潘珏
一、病史简介
女性，52岁，浙江人，-08-24医院感染病科
主诉：发热伴头痛10余天，加重伴右上肢麻木5天
现病史：
患者10余天前无明显诱因下出现发热，Tmax39℃，伴头痛，双侧颞部胀痛；无寒战，无恶心呕吐、视物模糊、头晕等不适，无咳嗽咳痰、胸闷气促等。-08-17医院查血常规：WBC4.30X/L，N67.3%；头颅CT未见明显异常；予退热药治疗后体温恢复正常。
-08-19再次发热，T38.5℃，伴有头痛及右上肢麻木，持续约5分钟后自行缓解；至医院就诊查血常规：WBC5.70X/L，N69.8%；CRP3.0mg/L；查头颅MRI+MRA：左侧基底节区小点状急性梗塞灶，脑内少许斑点缺血灶；脑动脉主干未见明显异常。予头孢曲松抗感染，阿司匹林联合波立维抗血小板治疗，体温未见好转。
-08-24为明确诊断和进一步治疗收住我科。
既往史：
否认高血压、糖尿病、冠心病等慢性病史；否认结核病史；
二、入院检查（-08-24)
T37.7℃，Pbpm，R24次/分，BP/80mmHg。
神清，气平；对答切题但反应稍慢；颈软，双肺呼吸音清，未及明显干湿啰音；心尖部未及杂音；腹平软，无压痛反跳痛；双下肢无明显水肿；双侧病理征阴性。
血常规：Hbg/L；WBC5.41X/L，N73.2%，EOS1.5%；PLTX/L；
炎症标志物：hs-CRP0.4mg/L；ESR6mm/H；PCT0.04ng/mL；
尿常规：PRO（-），RBC（++），WBC（-）；粪常规+OB：阴性；
肝肾功能、出凝血及肿瘤标志物：均未见明显异常；
心肌酶谱：未见明显异常；
自身抗体：ANA（-），ANCA（-），抗GBM抗体阴性；抗CCP抗体阴性；
免疫球蛋白全套、补体：均正常；
细胞免疫检查：CD4+cells/uL；
痰细菌、真菌培养：阴性；
血培养：阴性；
血隐球菌荚膜抗原：阴性；
真菌1-3-β-D-葡聚糖检测(G试验)：阴性；
T-SPOT.TBA/B：18/8（0/83）；
-08-24头颅增强MRI：脑内少许腔隙性梗塞灶，左侧外囊点状强化影；
-08-25心电图：窦性心律，逆钟向转位；
-08-26超声心动图：静息状态下未见明显异常；
三、临床分析
病史特点：患者中年女性，急性病程，发热伴头痛，伴右上肢麻木，虽对答切题但反应较前减慢；血常规及炎症标志物正常，T-SPOT.TB轻度升高；头颅CT未见明显异常；头颅MRI检查见脑内少许腔隙性梗塞灶，左侧外囊点状强化灶；常规抗感染治疗后体温无明显下降。考虑定位诊断为中枢神经系统，可能原因如下：
脑血管疾病：患者有头痛伴右上肢麻木、反应减慢；需首先考虑脑血管疾病所致；但患者发热先于脑梗死出现，不符合脑梗或脑出血后吸收热表现；如以二元论考虑，不排除患者中枢神经系统症状为脑血管疾病所致，发热为其它原因相关；必要时可进一步完善发热待查相关各项检查以进一步明确。
中枢神经系统感染：
1）原发性中枢神经系统感染：常见病原体包括细菌（如脑膜炎奈瑟菌、单核细胞增多性李斯特菌、诺卡菌等）、真菌（如隐球菌）、结核分枝杆菌、病毒以及寄生虫等。该患者亚急性起病伴中枢神经系统症状，但外周血炎症标志物正常，T-SPOT轻度升高，常规抗细菌治疗效果不佳，需首先考虑结核性脑膜炎或病毒性脑膜炎可能，可进一步完善腰椎穿刺检查脑脊液检查以明确诊断。
2）继发性中枢神经系统感染：远隔部位感染灶的病原体经血行播散至颅内所导致的继发性感染，常见的原发疾病包括感染性心内膜炎、肝脓肿、肺脓肿及皮肤软组织感染如痈、疖等。该患者除发热外无明显其它脏器脓肿表现，血培养阴性，心脏听诊未及明显瓣膜杂音，头颅MRI未见明显血行播散性脑脓肿依据，故可能性较小，但仍需进一步完善评估全身脏器有无相应疾病可能。
自身免疫性中枢神经系统疾病：自身免疫性脑炎女性及儿童常见，是一组与抗神经元细胞表面/突触蛋白抗体有关的综合征，通常亚急性起病，可具有多种临床表现（如记忆缺陷、认知障碍、精神症状、癫痫发作、异常运动或昏迷)，通常前驱症状为头痛。该患者为女性，无免疫抑制基础，以发热伴头痛起病，外周血炎症标志物正常，需考虑非感染性自身免疫性脑病可能，可进一步完善脑电图、腰椎穿刺检查，脑脊液送检自身免疫性抗体相关检查以明确。
四、进一步检查、诊治过程和治疗反应
-08-24入院后予以更昔洛韦0.25gq12hivgtt+美罗培南2gq8hivgtt经验性抗感染治疗，辅以甘露醇mlq8hivgtt降低颅内压力；
-08-25行腰椎穿刺术，术中测得脑脊液压力mmH2O；脑脊液常规：RBC68/mm3，WBC/mm3，多核细胞6%，单核细胞94%；脑脊液生化：蛋白：1.42g/L，葡萄糖：2.1mmol/L；ADA：12.0U/L；细胞学涂片见大量淋巴细胞，呈异淋样改变，少部分单核细胞，少量中性分叶核粒细胞，未见幼稚细胞；
-08-27脑脊液mNGS检查结果回报：检出结核分枝杆菌复合群2条；脑脊液XpertMTB/RIF结果回报：MTB检出：极低，利福平耐药未检出。
-08-28考虑中枢结核感染，局部动脉炎导致继发性脑梗死不除外；予异烟肼0.3gqdpo+利福平0.45gqdpo+阿米卡星0.4gqdivgtt联合美罗培南2gq8hivgtt抗结核治疗，同时甲强龙40mgqdivgtt抗炎治疗及拜阿斯匹林0.1gqdpo抗血小板治疗。
-08-31患者服用利福平后胃肠道反应明显，予停用利福平，改为利福喷丁0.6gbiwpo，同时加用吡嗪酰胺1gqdpo。
-09-01复查腰椎穿刺术，术中测得脑脊液压力mmH2O；脑脊液常规：RBC26/mm3，WBC/mm3，多核细胞2%，单核细胞98%；脑脊液生化：蛋白：0.78g/L，葡萄糖：2.4mmol/L；ADA：23.0U/L；
-09-03随访头颅增强MRI检查，见左侧外囊点状强化影较前基本相仿。
-09-04患者服用利福喷丁及吡嗪酰胺后仍觉胃肠道反应明显，故予以停用。考虑患者常规一线抗结核治疗不能耐受，故予以调整抗结核治疗方案为：异烟肼0.3gqdpo+乙胺丁醇0.75gqdpo+阿米卡星0.4gqdivgtt+美罗培南2gq8hivgtt+利奈唑胺0.6gq12hivgtt；甲强龙减量为30mgqdivgtt。
-09-11体温较前下降，头痛及肢体麻木等症状明显好转，出院返回当地继续异烟肼0.3gqdpo+乙胺丁醇0.75gqdpo+阿米卡星0.4gqdivgtt+美罗培南2gq8hivgtt+利奈唑胺0.6gq12hivgtt方案抗结核治疗；甲强龙改为美卓乐24mgqdpo，并嘱每周减量1片。
出院后随访
-10-08患者出院后未再出现头痛，仍有间断低热，体温波动于37-37.5℃；再次入院随访腰椎穿刺术，术中测得脑脊液压力mmH2O；脑脊液常规：RBC5/mm3，WBC42/mm3，多核细胞5%，单核细胞95%；脑脊液生化：蛋白：0.53g/L，葡萄糖：2.7mmol/L；ADA：7.0U/L。
-10-09随访头颅增强MRI，见左侧外囊强化灶较前吸收。
-10-14随访血常规：WBC3.18X/L，N51.4%；予利奈唑胺减量至0.6givgttqd，继续异烟肼+乙胺丁醇+阿米卡星+美罗培南抗结核治疗，美卓乐规律减量至4mgqdpo。
-11-02随访肝功能：ALT/AST/U/L；予停用异烟肼。
-11-16再次入院随访，查血常规：WBC1.34X/L，N34.5%，停用利奈唑胺；肝功能：ALT/AST/84U/L；复查腰椎穿刺，测得脑脊液压力mmH2O；脑脊液常规：RBC5/mm3，WBC17/mm3；脑脊液生化：蛋白：0.50g/L，葡萄糖：2.5mmol/L；ADA：2.0U/L。
-11-17头颅增强MRI见左侧外囊强化灶较前相仿。
-11-23继续乙胺丁醇0.75gqdpo+阿米卡星0.4qdivgtt+美罗培南2givgttq8h抗结核治疗，持续随访中。
五、最后诊断与诊断依据
最后诊断：
中枢神经系统结核
脑梗死（结核性脑动脉炎可能）
诊断依据：
患者中年女性，亚急性起病，发热伴头痛，有右上肢麻木伴，反应速度较平时稍慢；外周血炎症标志物不高，T-SPOT.TB轻度升高；头颅增强MRI检查见左侧外囊点状强化影；腰椎穿刺检查见颅内压力升高；脑脊液常规示WBC升高，以单核细胞为主；脑脊液生化检查提示蛋白升高，葡萄糖降低；细胞学检查见大量淋巴细胞；mNGS检查见结核分枝杆菌复合群序列；脑脊液XpertMTB/RIF检测检出MTB；抗结核治疗后脑脊液压力、白细胞、蛋白下降，头颅MRI病灶有吸收，故可诊断。
六、经验与体会
结核性脑膜炎是中枢神经系统结核中最常见的类型，约占全部结核性疾病的1%，在免疫功能正常的个体中，结核性脑膜炎占肺外结核中约5%，多是由于慢性病灶再激活，经血液播散至颅内从而发生。其早期症状多不典型，前驱期时常常只表现为发热、头痛或性格改变等，因此容易漏诊。本例患者既往无结核病史，起病初期为发热伴头痛，伴有肢体麻木及反应减慢，头颅MRI检查结果提示脑梗可能，故而外院未行腰椎穿刺检查。因此临床对于此类发热伴头痛起病患者，需考虑是否存在中枢神经系统感染可能，不能仅仅凭借影像学检查结果判断，早期进行腰椎穿刺术检查可能对于诊断具有重要价值。此外，相比于传统脑脊液分枝杆菌涂片及培养检查，mNGS及XpertMTB/RIF检查具有更高的诊断效率，本例患者即为通过mNGS及XpertMTB/RIF结果快速确诊。
当结核感染播散至颅内，结核蛋白溢出进入蛛网膜下隙可产生强烈的超敏反应，从而导致以脑底部最为显著的炎性改变，38%的患者可以出现基底脑膜强化，15%-30%合并存在脑梗死。其中血管炎及其导致的动脉瘤、血栓形成、脑梗死是一种较为常见的病理特征。血管炎会累及穿过基底或脊髓渗出物的血管或者位于脑内的血管，常见多发病灶，且可能合并多种脑卒中综合征，累及基底节、大脑皮层、脑桥和小脑等区域，部分发生血管炎的患者痊愈后可能残留神经功能障碍。本例中患者起病时有头痛伴右上肢麻木，头颅MRI检查显示脑内散在腔隙性脑梗死，左侧外囊区点状强化灶，可能正是由于结核分枝杆菌感染后所引起局部动脉炎，从而导致相应区域梗死而产生神经系统症状。对于此类患者，在抗结核治疗同时，需要联合应用抗血小板治疗，因此本例患者在开始抗结核治疗同时，即给予阿斯匹林抗血小板治疗。
临床上强烈怀疑中枢神经系统结核感染时应立即开始抗结核治疗，而不应推迟到获得微生物学证据后再进行，临床结局在很大程度上取决于启动治疗时所处的疾病分期。异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、左氧氟沙星及莫西沙星等均可口服给药，穿透发炎的脑膜，并且在脑脊液中达到高于抑制敏感菌株所需的浓度。然而目前研究表明，中枢神经系统感染所分离得到的结核分枝杆菌株，约40%对至少一种抗结核药物耐药，约5%同时对异烟肼和利福平耐药。对于耐药型结核性脑膜炎患者，建议适当延长治疗周期至18-24个月。本例患者XpertMTB/RIF未检测到利福平耐药，但初始方案使用利福平、异烟肼、吡嗪酰胺等一线药物，患者胃肠道反应剧烈，也曾改为利福喷丁，但仍无法耐受。后期又出现肝功能不全、骨髓抑制，而停用异烟肼、利奈唑胺。抗结核治疗因疗程长且联合用药，发生各种不良反应并不少见，临床上存在选择药物困难的情况，另外是否此类患者延长治疗时间值得探讨。
对部分进展迅速伴急性脑膜炎表现的患者来说，需要联合糖皮质激素治疗，可将结核性脑膜炎所致死亡率和残疾率减少约25%。应用糖皮质激素的指征包括：患者在开始化疗时或之前从一个阶段进展到下一个阶段；患者出现急性脑炎表现，尤其是当脑脊液压力大于等于mmH2O或存在脑水肿的临床或CT证据时；类赫氏反应可能，即开始抗结核治疗后临床表现(如发热、精神状态改变)加重；脑脊液阻塞或初期阻塞(脑脊液蛋白mg/dL且持续上升)；头部CT显示基底显著强化(预示基底节梗死的风险增加)或者中度或进展性脑积水等。对于本例患者来说，在结核性脑膜炎基础上，同时合并结核性脑动脉炎所致继发性脑梗死，故予以联合甲强龙抗炎治疗，后期随着患者神经系统体征消失，颅内病灶吸收，故逐步减量。
医院神经内科冯国栋教授的专业指导！
参考文献：
[1]LewinsohnDM,LeonardMK,LoBuePA,etal.OfficialAmericanThoracicSociety/InfectiousDiseasesSocietyofAmerica/CentersforDiseaseControlandPreventionClinicalPracticeGuidelines:DiagnosisofTuberculosisinAdultsandChildren.ClinInfectDis;64:e1.
[2]WasayM,FarooqS,KhowajaZA,etal.Cerebralinfarctionandtuberculomaincentralnervoussystemtuberculosis:frequencyandprognosticimplications.JNeurolNeurosurgPsychiatry;85:.
[3]SinghAK,MalhotraHS,GargRK,etal.Paradoxicalreactionintuberculousmeningitis:presentation,predictorsandimpactonprognosis.BMCInfectDis;16:.