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这些必须知道！
发病时间不明的卒中（unknown-onsetstroke，UOS）占急性缺血性脑卒中的30%，但仅0.3%～2.1%的患者接受静脉溶栓治疗。在第十四届中国医师协会神经内科医师年会（CNA）上，来自重庆医院的秦新月教授对《不明发病时间卒中患者的溶栓治疗》系统地讲解，内容主要包括UOS的概念、流行病学和危险因素、溶栓时间窗与组织窗等。
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UOS的概念
UOS是指睡前无神经功能缺损体征，觉醒后存在卒中症状的醒后卒中（wake-upstroke，WUS），也包括因为其他原因（患者失语、意识丧失或无人陪伴等）而无法明确发病时间的卒中。
02
UOS的流行病学和危险因素
欧美国家UOS占急性缺血性卒中患者的30%，WUS占急性缺血性卒中的20%。
图1：UOS在欧美的流行病学
▌UOS的危险因素
欧美研究发现，UOS危险因素主要有：
房颤；
卵圆孔未闭；
阻塞型呼吸暂停综合征（OSA）。
OSA对危险因素（高血压、心房颤动、心脏右向左分流）和卒中发生机制（血栓形成、栓塞、脑血流动力学）具有直接影响。
图2：UOS的危险因素
目前中国尚无权威的关于UOS和WUS的流行病学和危险因素研究。
03
溶栓时间窗与组织窗
年NINDS研究证实在急性缺血性脑卒中发病3小时内给予rtPA静脉溶栓能显著改善90天的神经功能，且每治疗3.1个患者就有1例获益。年欧洲急性卒中协作研究（ECASS）显示在发病后3-4.5h内，rtPA溶栓显著改善患者临床症状，并能增加30％预后良好的可能，虽少量增加出血的发生率，但与3h内溶栓治疗的出血率相当，不良事件和病死率亦相当。这些研究都是严格按照时间窗来给予患者静脉溶栓。
但是对于UOS，随着影像学技术的发展和普及，越来越多的卒中中心已经能够开展急诊高级CT与MRI检查，这使得脑梗死影像学评估可以通过更为高级的影像学检查评估脑“组织窗”，代替既往绝对化的“时间窗”，指导治疗。
图3：时间窗与组织窗
现研究表明，WUS在上午6～9时发生率较高，其中7～8时最高。这提示WUS发病时间往往接近觉醒时间，如使用最后的正常时间来给予患者溶栓显然不合理。
图4：研究显示目前使用指标LSW不合理
组织窗的评价内容是梗死核心和缺血半暗带，评价方法通常为多模式CT和MRI影像学检查。再灌注治疗的目的是尽快使血流恢复，挽救缺血半暗带，组织窗不再刻板地依据固定的时间来决定患者是否适合接受再灌注治疗，而是通过一系列影像学检查结合临床症状来评估患者是否存在足够的缺血半暗带，以此指导再灌注治疗理论上更为合理。
图5：组织窗相关因素
通过影像的方法来评估组织窗，评估患者是否存在小的梗死核心（Core）和大的缺血半暗带，也就是否存在mismatch，从而筛选合适的患者给予静脉溶栓。对于UOS，秦教授指出，目前常用不匹配（mismatch）主要为：
图6：目前常用的不匹配
04
Wake-up、Extend研究
秦教授也教授了关于UOS的几大研究，尤其重点讲述了Wake-up研究和Extend研究。
1）Wake-up研究
图7：Wake-up研究标题
入组标准：
（1）临床诊断为发病时间不明的缺血性卒中（醒后或不明发病时间卒中）；
（2）最后看起来正常时间＞4.5h；
（3）有明确的神经功能缺损；
（4）18-80岁；
（5）卒中被发现后能在4.5小时内启动治疗；
（6）能够完成急诊MRI检查，包括DWI和FLAIR，MRI显示DWI-FLAIR存在mismatch（DWI高信号，FLAIR阴性）。
结果：
纳入例，例溶栓组，例对照组，溶栓组患者良好预后[90天的改良Rankin量表（mRS）评分0～1]的比例为53.3%，而对照组为41.8%；90天时的死亡率，溶栓组vs对照组（4.1%vs1.2%，P=0.07）；脑实质出血（Parenchymalhemorrhagetype2），溶栓组vs对照组（4.0%vs0.4%，P=0.03）。
图8：未知发病时间但存在DWI和FLAIR不匹配的急性卒中患者，静脉溶栓能够为患者带来更好的功能预后，但相应的，接受静脉溶栓患者出血风险也有升高趋势
2）Extend研究
图9：Extend研究标题截图
纳入标准如下：
a.年龄18岁以上；
b.既往无明显残疾（mRS＜2）；
c.NIHSS评分4-26；
d.CTP或MRP显示低灌注体积/梗死核心体积＞1.2，且绝对差值＞10ml，且梗死核心＜70ml（低灌注区域定义为rCBF较对侧下降30%以上，梗死核心定义为Tmax＞6s，由RAPID软件评定）。
结果：
rt-PA静脉溶栓组患者良好预后比例为35.4%，对照组为29.5%，校正后两者有统计学差异，P=0.04；静脉溶栓组患者症状性脑出血发生率为6.2%，对照组为0.9%，校正后差异没有统计学意义，P=0.。
图10：溶栓组与对照组的mRS评分结果
因此，在年美国心脏协会/美国卒中协会（AHA/ASA）急性缺血性脑卒中指南中，推荐急性缺血性脑卒中患者在4.5小时内进行rtPA静脉溶栓（I级推荐），对于WUS或发病时间不明确但距最后正常时间/基线状态时间＞4.5小时的发病时间不明的患者，MRI提示DWI阳性的组织小于1/3大脑中动脉（MCA）供血区，且FLAIR不显影的患者也能从rtPA静脉溶栓中获益（IIIa推荐）。
图11：指南建议
最后，秦教授指出，希望有更多的相关研究指导临床，使更多患者能够获益。
本文首发：医学界神经病学频道
本文作者：CNA报道组-李土明
本文审核：李土明副主任医师
责任编辑：陆离先生
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