张晓蕾彭小凡翻译徐道妙校对
摘要
背景：在重症监护病房(ICU)随访的脑出血患者中，鉴别中枢性发热和感染性发热至关重要。血清降钙素原(PCT)已经被发现是一种很有前景的生物标志物，甚至在培养结果之前就可以用于感染的初步诊断。
目的：探讨疑似脑出血的危重患者PCT与发热原因及C-反应蛋白(CRP)水平的关系。
设计和地点：在土耳其埃拉齐医院进行横断面研究。
方法：选择降钙素原水平正常的ICU脑出血患者作为研究对象。根据临床评估和培养，他们被归类为呈现感染性或中枢性发热。用受试者工作特征(ROC)曲线计算PCT和CRP预测感染的敏感性和特异性。
结果：98例ICU患者被诊断为脑出血。感染性和中枢性发热患者的PCT分别为4（0.9-11）和0.1（0.1-0.4）ng/ml，组间差异具有统计学意义（P0.）。预测感染性或中枢性发热PCT和CRP的ROC曲线下面积分别为0.（P0.）和0.（P0.）。感染性发热患者的PCT与CRP水平呈显著正相关（rho:0.；P=0.），而中枢性发热患者的PCT与CRP水平无显著正相关。
结论：PCT可作为鉴别ICU患者感染性发热与中枢性发热的生物标志物。
引言：在重症监护病房（ICU），诊断和治疗的延误会增加死亡率。重症监护病房（ICU）患者常见的严重感染类型包括呼吸道感染，其次是泌尿系统感染、伤口部位感染和原发性菌血症。ICU住院病人发热是感染的重要指标。尽管有新的治疗方法，与感染有关的死亡率仍然很高。此外，常规的实验室检查并不具体，有时可能误导临床医生。缺乏诊断感染的早期和特异性标志物会导致治疗延误和不必要地使用抗生素。早期诊断和适当的抗生物治疗可降低感染相关的发病率和死亡率。
评估临床和实验室结果是诊断感染的理想方法。通过培养试验来确定感染源。但是，这种方法非常耗时。在等待培养结果的同时，还同时使用了其他诊断性实验室参数，如降钙素原(PCT)、C反应蛋白(CRP)、白细胞、中性粒细胞和血沉(ESR)。近年来，血清PCT被认为是早期诊断感染的重要生物标志物，具有广阔的应用前景。
ICU患者的发热率为23%。近50%的病例与非感染性病因有关。发热的非感染性病因包括出血、肺不张、药物作用、静脉血栓栓塞和输血反应。
ICU中出现的另一种非感染性发热是脑出血患者的中枢性发热，中枢性发热定义为无任何感染灶的脑出血患者的体温升高。任何与神经损伤有关的中枢性体温调节不平衡都可能导致高热。在动物模型中，直接损伤下丘脑视前核可在两分钟内诱发体温升高。中枢性发热是脑出血患者常见的并发症，72%的蛛网膜下腔出血患者、37%的外伤性脑损伤患者和32-37%的原发性颅内出血患者出现中枢性发热。
如果脑出血患者的中枢性发热可与感染引起的全身炎症反应综合征（SIRS）的表现相区分，这将防止抗生素的不当使用，并使抗生素能够对感染相关的SIRS有效。
在ICU患者出现发热的感染性和非感染性病因需要确定，并应迅速开始治疗。许多研究表明，在非感染性炎症、手术创伤、单纯感染、自身免疫性疾病或肿瘤性疾病中，PCT水平没有变化或仅略有上升。因此，PCT可作为区分细菌性和非细菌性炎症过程的可靠生物标志物。PCT水平升高与感染严重程度之间存在显著的相关性。血浆PCT浓度在0.5到2ng/ml之间被认为是轻度升高的水平，可以解释为局部感染。PCT水平超过10ng/ml被认为是明显增加的水平。PCT水平高达ng/ml也被认为是非常高的水平。在严重的细菌感染和脓*症的炎症反应期，PCT水平非常高。在非细菌或非寄生虫病中，PCT水平一般在2ng/ml以下。在严重细菌感染和脓*症中，血浆PCT浓度在2ng/ml至1,ng/ml之间。
目的：
本研究旨在探讨脑出血危重患者PCT水平与发热病因及CRP水平的关系。早期确定发热的病因将有助于合理使用抗生素。此外，通过早期诊断感染，可有效降低发病率和死亡率，减轻经济负担。
方法：
试验设计与伦理：这项横断面研究是根据《赫尔辛基宣言》的原则进行的，并得到当地机构审查委员会的批准（日期：年8月2日；编号：）。
地点与参与者：这项研究包括年1月至年1月之间入院至Firat医院ICU的脑出血（蛛网膜下腔出血，外伤性蛛网膜下腔出血，硬脑膜下血肿或自发性脑出血）以及降钙素原水平正常的患者。有感染症状或有慢性风湿病史（系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎，家族性地中海热等）的患者被排除在研究之外。
试验结果评估：
每日常规检测血象、血沉、生化、CRP和PCT水平，并记录结果。对于出现感染症状和体征的患者，记录发现当天的降钙素原水平。
从机械通气患者身上获得气管内抽吸培养物。没有进行机械通气的患者从他的吸痰管、尿液和伤口深部组织获取分泌物进行培养。脑脊液培养取自留置引流的手术病人。
感染性发热是指临床医生通过对患者的临床状态和实验室数据的评估，判断与感染有关的发热。感染类型根据感染源分为血流感染、泌尿系统感染、呼吸系统感染或伤口部位感染。
血流感染是指下面几种情况之一：在两个或多个不同时间点获得的血液培养物中，或从一个或多个血液培养物中分离出的病原体与来自另一个部位的感染或皮肤菌群的生长无关。在插管患者中，以下定义为导管相关性血流感染：在半定量外周血培养中（15个菌落形成单位/导管段）和定量外周血培养中（个菌落形成单位/导管段）中检测出相同微生物的生长；在同时获得的中心静脉导管血和外周血培养中细菌生长率5/1；或在从导管获得的血培养中检测到细菌生长至少比同时获得的外周血培养早2小时。
尿路感染(UTI)的定义为：尿培养中细菌生长个菌落/ml或最多生长两种不同的细菌；完全尿液分析亚硝酸盐或白细胞酯酶阳性；或伴有发烧、多尿、排尿困难或耻骨上压痛症状之一的患者出现脓尿。
呼吸系统感染的诊断依据是胸部X线发现的新的浸润、患者呼吸功能的改变(通气支持或需氧量增加)、抽吸的脓性分泌物增加和痰培养阳性。
无菌状态收集的分泌物或组织培养物中存在脓性分泌物，局部疼痛和压痛，局部发热，发红，肿胀和细菌生长，支持伤口部位感染。在多个病灶中检测到感染的患者归类于多发性感染组中。根据临床、实验室和培养结果对脑出血的患者是否存在中枢性发热进行评估，将其定义为无任何感染，并在表格上记录患者的临床进展，包括其ICU停留时间，生存状态。
数据分析：
使用IBM社会科学统计软件包（SPSS，Inc.，Chicago，IL，USA）对数据进行了分析。根据检验效能确定样本大小（显著性水平P0.05；检验效能为80％）。包括分类变量的频率和百分比，以及连续变量的平均值（±标准差）和中位数（四分位数范围，IQR），用于描述基线人口统计数据和临床特征。
使用视觉方法（直方图和概率图）和分析方法（Kolmogorov-Smirnov和Shapiro-Wilk检验）确定变量是否呈正态分布。应用Mann-WhitneyU检验比较非正态的连续变量。为了确定两个连续变量之间的相关性，对非正态分布的变量使用了Spearman的秩相关分析。通过受试者工作特性(ROC)分析确定PCT、CRP和ESR预测感染性发热的截断值。在所有分析中，P值0.05被认为具有统计学意义。
结果：
ICU患者中有98例诊断为脑出血。其中降钙素原异常8例(8.16%)，有风湿病病史1例(1.02%)，入院当天发热16例(16.32%)，上述患者都被排除在研究之外。该研究纳入了平均年龄为55.59±16.04岁的45例男性患者（61.6％）和28例女性患者（38.4％）（总共73例患者）。他们分为以下几种情况：蛛网膜下腔出血（n=42；57.5％），硬膜下血肿（n=15；20.5％），外伤性蛛网膜下腔出血（n=12；16.4％）和自发性脑出血（n=4；5.5％）。
73例患者中，39例（53.4%）出现感染性发热，34例（46.6%）出现中枢性发热。对感染源进行调查。单一感染患者22例，以呼吸道感染最常见（n=17），其次为尿路感染（n=3）。其余17例感染性发热患者为多发性感染。
在39位被诊断为感染性发热的脑出血患者中，PCT的中值为4ng/ml（IQR，0.9-11）。而在中枢性发热组（n=34）中，PCT中位数为0.1ng/ml（0.1-0.4）（P0.）。根据感染的病灶调查PCT值，发现多发性感染患者的PCT值最高：5.0ng/ml（2.7-27）（表1）。
对多发性感染的伴随感染的病灶进行了调查。这些包括肺部感染（n=9；52.4％），泌尿系统感染（n=4；23.53％）和伤口部位感染（n=2；11.76％）后继发的血流感染（n=15）。有一名患者同时存在肺部和伤口部位感染，在另一名患者同时存在肺部和尿路感染。
多发性感染PCT中位数：血流感染合并肺炎为5.01ng/ml(min-max，0.1~)，血流感染合并泌尿系统感染为5.5ng/ml(3.5~19)，血流感染合并伤口部位感染为5.01ng/ml(5~12)，肺炎合并泌尿系统感染为32.5ng/ml，肺炎合并伤口部位感染为0.4ng/ml。
所有患者的中位院时间为21天（IQR，13-47.5）。PCT0.5ng/ml患者中位住院时间为30天（min-max，5-）；PCT0.5ng/ml的患者为20天（min-max，7-）。随着住院时间的延长，平均血清PCT水平升高。然而，没有发现统计学上的显著差异（P=0.）。
死亡患者的中位PCT水平（n=28；38.36％）为5ng/ml（IQR，0.8-18.5）。这显著高于出院患者（n=45；61.64％）的PCT水平0.2ng/ml（IQR，0.1-0.6）（P0.）。
感染性发热患者的CRP中位数为mg/l（IQR，-）；而中枢性发热患者的CRP中位数为72.5mg/l（IQR，16.25-.7）。
感染热患者的PCT和CRP水平之间存在统计学意义的正相关（rho:0.;P=0.）（图1）。而在中枢性发热的病例中，未发现PCT和CRP水平之间存在显著相关性（rho:0.;P=0.）。在两组中，PCT水平，ESR，血液白细胞水平和多形核白细胞（PMNL）百分比之间均无统计学意义的相关性。
表2列出了感染性发热与中枢性发热两组患者的中值白细胞计数，中性粒细胞计数，红细胞沉降率，CRP水平和PCT水平。两组患者的PCT水平，ESR和CRP水平方面存在统计学差异。
通过ROC曲线评价这三种生物标志物的敏感性和特异性。ROC分析显示，PCT是鉴别感染性发热患者的良好指标，曲线下面积（AUC）为0.(95%可信区间:0.~1.;P0.)。CRP的AUC值为0.(95%可信区间:0.~0.;P0.)。ESR的AUC值为0.(95%可信区间:0.~0.;P0.)。PCT、CRP和ESR诊断脑出血感染性发热的敏感性和特异性见表3。PCT、CRP和ESR指标预测脑出血患者感染性发热的ROC曲线如图2所示。
讨论：
最近，关于在ICU中使用PCT作为生物标志物的信息一直在增加。在文献中，大多数PCT相关研究都集中在与脓*症诊断相关的PCT水平。研究PCT水平的目的是检测可能的细菌感染，以揭示SIRS的严重程度，辨别感染向脓*症的发展，以及观察对脓*症患者治疗的反应和预测预后。
已经证明PCT水平能够使脓*症与SIRS可靠地区分。在人类和动物模型中，已证明在细菌感染的情况下PCT产生水平增加。存在细菌感染时，PCT水平显着增加；而在局部或病*感染的情况下，PCT水平保持正常或略有上升。Festic等人对在ICU中诊断为蛛网膜下腔出血的患者进行了随访研究。他们评估了所有感染类型的PCT水平，并指出PCT具有较高的特异性，但敏感性较低。但是，当尿路感染被认为是轻微感染并从研究分析中排除时，随后观察到PCT水平呈现出与感染有关的更高的特异性和敏感性。
Halvarson等人对73例诊断为自发性蛛网膜下腔出血、硬膜下血肿、外伤性蛛网膜下腔出血或原发性脑出血的患者进行了研究，这些患者已住院并可以在神内ICU中进行随访。作者调查了PCT水平在区分感染性发热和中枢性发热方面的特异性。按感染部位分为肺炎、尿路感染、血流感染、脑炎、鼻窦炎、小肠结肠炎或多发感染。比较了感染性发热和中枢性发热患者的PCT水平，发现脑出血患者PCT水平升高对感染性发热的诊断没有特异性。在他们的研究中，局部感染，如鼻窦炎和小肠结肠炎占较高比例；然而，在我们的研究中，继发性血流感染的发生率较高，这可能是PCT水平相对较高的原因。
一项相对较小规模的研究将PCT作为感染的生物标志物进行调查，该研究无法提供关于这一问题的充分和有意义的信息。在另一项研究中，比较了白塞氏病无菌性脑膜炎和细菌性脑膜炎患者组之间的PCT水平，没有发现统计学上的显著差异，不同研究之间出现的差异可能是由于不同类型的感染对PCT产生的不同影响。这个问题需要进行更大规模的研究。
一些关于CRP和PCT水平用于诊断和随访患者感染病例的调查已经进行。在大多数研究中，PCT在鉴别脓*症和SIRS方面优于CRP。然而，其他一些研究并没有显示出PCT的优越性，在细菌感染的诊断上，PCT比CRP敏感7%，特异性23%。在另一项研究中，PCT和CRP均可用于感染的诊断，但PCT在判断预后方面优于CRP。
Ugarte等人随访了例ICU的成年患者，例患者出现院内感染。他们比较了有无感染的患者，观察到感染患者的PCT和CRP水平的升高有统计学意义。在他们的研究中，PCT和CRP的最佳临界值分别为0.6ng/ml和7.9mg/dl。根据他们的研究，在重症患者中，PCT并不是比CRP更好的感染标志物。
在我们的患者中，感染性发热患者的PCT和CRP水平之间有统计学意义的正相关。然而，在中枢性发热组中没有发现这种显著相关性（rho:0.；P=0.）。CRP被归类为急性期反应物，这意味着它的水平会随着炎症反应而升高。各种情况通常会导致CRP和其他炎症标志物水平的升高。
本研究的局限性包括它是一个只有少数病人的单中心研究的特点。多中心研究将有助于获得更准确的信息。
结论：
鉴别脑出血的患者出现发热的感染性和非感染性病因，并进行早期治疗，使我们有可能对感染患者进行适当的抗生素治疗，并防止中枢性发热患者不必要地使用抗生素。我们的研究提示血清PCT水平对感染的诊断和预后判断具有重要的指导作用。在这个人群中，血清PCT水平可以帮助医生正确诊断病因和选择适当抗生素。我们的研究表明，PCT水平可用于区分脑出血患者的感染性发热和中枢性发热，对感染具有较高的特异性和预测价值。然而，目前还需要大量患者进行与此相关的研究。
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