冯清彭倩宜翻译张丽娜校对
目的：神经系统损伤仍然是危重患者进行体外膜氧合的主要发病率和死亡危险因素。我们的目标是系统地回顾关于神经功能监测方法在体外膜氧合中的应用的文献。
数据来源：年3月对PubMed、CINAHL、EMBASE、WebofScience、Cochrane和Scopus数据库进行了文献搜索，使用医学主题标题术语和文本词相结合的方法来定义体外生命支持、神经学监测技术、评估和结果的概念。
研究选择：研究选择是基于预先设定的排除和纳入标准。数据提取：两位作者独立审查了所有引文。使用标准化数据提取形式通过神经监测方法构建证据表。使用牛津循证医学评分系统对证据进行评分。
数据分析：在3,篇引文中，39项研究符合纳入标准。研究设计分别是回顾性观察性队列研究(n=20),前瞻性观察研究(n=17),病例对照研究(n=2),无干预性研究。大多数研究评估对象是新生儿(n=30)。体外膜氧合神经监测方法包括神经影像学(颅脑超声)(n=12);间歇性，常规，多通道脑电图(n=5);1-2通道振幅整合脑电图(n=2);多普勒超声(n=7);脑血氧测定法(n=6);血浆脑损伤生物标志物(n=4)和其他(n=3)。所有证据等级为2B-4级间，大多数研究评分为3B级(20/39研究)和4级(10/39研究)。由于所包含研究的异质性，不能进行聚合分析。
结论:支持目前神经功能监测方法的使用和有效性的数据有限。大多数研究样本量不大，都是观察性的，并且包括不同年龄和病理类型的患者人群，儿童和成人的数据非常有限。在体外膜氧合患者中，需要设计良好、效力高、采用标准化短期和长期预后的研究，以制定体外膜氧合患者的神经功能监测和神经保护指南。
关键词：生物标志物；脑氧监测；脑电图；体外膜肺氧合；神经系统监测；神经监测
神经系统损伤仍然是导致接受体外膜肺氧合(ECMO)重症患者的发病率和死亡增高的重要危险因素。ECMO期间的神经系统损伤在过去几十年中没有减少，并且它仍然是ECMO患者存活的重要预测因子。最新的单中心研究报告的神经系统损伤率高于之前所描述的，可能是更严格的神经影像学研究和/或当前ECMO患者的复杂程度增加来导致，这些患者在既往不会被视为ECMO候选患者。因此，人们对ECMO患者的神经功能监测方法越来越重视，包括神经影像学，脑电图(EEG)，振幅整合脑电图(aEEG)，体感诱发电位(SEP)，近红外光谱(NIRS)，血浆脑损伤标志物以及经颅多普勒超声(TCD)测量脑血流量(CBF)速度。连续头部超声(HUS)是唯一被认定的标准临床监测方法，但HUS只能在新生儿和开放性前囟门的小婴儿中进行。
鉴于ECMO期间对神经系统监测方法缺乏共识，近年来有对该领域进行了系统综述，并且最近又发表了新的研究成果，故此我们对ECMO期间神经监测方法的文献进行了系统评价。
数据来源
年3月对PubMed、CINAHL、EMBASE、WebofScience、Cochrane和Scopus进行了检索，结合医学主题标题术语和文本词定义体外生命支持的概念、神经监测技术、评估和结局。无语言或出版年份等限制。对国内外相关文献进行了人工检索。确定的研究被导入到文献管理软件中，重复的研究被删除。两个评审员独立审阅所有文献，并通过讨论解决分歧。每项研究都使用牛津循证医学评分系统进行评分。
研究纳入标准
纳入本综述条件的研究符合以下标准：ECMO患者的登记，无论年龄和在ECMO运行期间使用神经功能监测方法的目的是否是检测ECMO期间的神经损伤。如果研究评估的是临床团队为有针对性的研究目的而使用的方法，而不是监测方法，则排除这些研究。监测方法定义为间歇性的监测和例行测量的分析，目的是检测健康状况的变化。评价ECMO之前、期间和之后应用的神经监测方法的研究只有在ECMO监测数据与ECMO之前或之后的数据可分清时才纳入。没有任何临床相关性评估监测研究被排除在外，病例报告、综述和仅有摘要的报告也被排除在外。
数据分析
根据神经功能监测方法构建证据表。通过筛查研究方法和结果来评估研究质量。由于我们没有对研究对象的数量进行限制，而且我们预计许多研究将集中在少数患者身上，并且具有高度的异质性，所以我们决定先保持描述性的综述，而不是进行荟萃分析。
结果
研究流程
检索策略d得到3篇文章，其中篇摘要和最后篇全文文章进行了审查(图1)。在这篇文章中，全文审查后排除了下列内容：两项个案报告；14项仅有摘要；20项研究不符合神经信息监测的标准，或者我们无法辨别是否为监测目的而获得的研究；11项有重叠人群，或我们无法将ECMO人群与从一般人群中分离出来，或无法将ECMO之前、期间和之后的监测分开；5项综述；其中8项是一种技术的验证研究；1项仅有日语。最终，39篇文献符合纳入标准。
纳入研究的特征
有19项回顾性观察队列研究，16项前瞻性观察研究，2项病例对照研究，1项前瞻性非干预性研究。其中一项研究回顾性评估了一种神经监测方法，包括根据记录值进行干预作为常规临床监护的一部分。大多数研究评估对象为新生儿(30/39)，6项研究评估对象为新生儿和婴儿/儿童，3项研究评估对象为成人。ECMO神经功能监测方法包括神经影像学(连续HUS)、脑电图、aEEG、脉冲多普勒超声/TCD、SEP、脑氧监测(NIRS)、CBF测量(放射性示踪剂)或上述方法的组合(表1)。所有证据均为2B-4级，大部分研究为3B级(20/39)和4级(10/39)。研究类型的细节，参与中心，样本大小，年龄群体，置管年龄，ECMO的主要指征，ECMO模式(静脉-静脉)，置管位置，主要研究目标，ECMO期间神经监测的方法和时机，异常监测结果的方法的定义，研究结果，监测方法的性能特征（敏感性,特异性,阳性和阴性预测值）见补充表1和表2。
神经监测方法
神经影像
在本综述纳入的研究中，HUS捕获的ECMO过程中急性神经损伤的发生率为0%~46%。HUS诊断的神经影像学异常为颅内出血，0-38%；缺血性脑卒中，0-22%。值得注意的是，早期ECMO研究报告HUS上的异常液体聚集；最近的研究没有考虑这些病理变化，因此也没有报道它们。在综述文章中，异常HUS的定义，包括ICH和/或缺血性卒中的患病率、位置和损伤程度，详见补充表2。
大多数HUS研究是在ECMO之前进行的，然后每天进行，或者在ECMO期间每隔一天进行一次。本系统综述中包括的三项研究报告了ECMO前5天检测到的急性神经损伤发生率高于ECMO之后。
鉴于大多数新生儿的ECMO插管都是通过颈内静脉和同侧颈总动脉完成的，许多研究表明相对于对侧颈总动脉插管，ICH和/或缺血性卒中是否更容易发生在同侧。新生儿通过颈总动脉和颈内静脉插管出现在同侧半球脑出血的有一些报告(70%缺血性卒中和70-80%脑出血)和同侧半球其他部位(62-83%的缺血性病变)，但大多显示两个半球平均分配。小脑和脑外的出血无位置优势。
脑电图
没有关于常规使用连续脑电图的研究；所有研究人员均采用间歇性常规多通道脑电图。按照Tharp和Laboyrie标准大部分脑电图被分为轻度、中度或显著异常，其中三个等级各包含6个亚分类。轻度异常脑电图表现为脑半球间不对称、局灶性轻度异常或背景节律轻度紊乱;中度异常脑电图包括理论年龄的过度不连续/不同步或背景节奏的中度持续不对称;显著异常包括等电性脑电图和脑电图显示癫痫。ECMO期间轻度、中度或显著异常的脑电图占51-80%。脑电图显示癫痫的发病率为8-20%。
动态脑电图（aEEG）
利用双顶叶电极(1-2通道aEEG)作为新生儿ECMO神经监测的方法已在两篇文献中报道。aEEG结果使用alNaqeeb等人公布的标准定义，正常振幅(频带上缘的aEEG活动10μV或频带下缘≤5μV)，中度异常(频带上缘10μV且频带下缘≤5μV)，和严重异常(频带上缘10μV且频带下缘5μV)。一项对26名新生儿的ECMO上连续前5天使用aEEG记录结果显示，26份记录中有16份（62%）在整个过程中是正常的，而26份记录中有7份（38%）是中度或重度异常的，其中包括两名新生儿的亚临床癫痫发作。值得注意的是，有1例新生儿aEEG异常比HUS异常发现早24小时。另一项对20例新生儿插管前后aEEG的研究显示，ECMO前后aEEG的严重异常可通过神经影像学或死亡尸检或中度至重度颅内神经病理学预测，阳性预测值为0.86。
多普勒超声检查
本综述中包括的大多数多普勒超声研究都是根据所使用的窗口计算一根或多根主要脑血管的搏动指数(PI)。PI的计算方法为（收缩期速度-舒张期速度）/平均速度。分别于年(n=13)和年(n=21)在新生儿中进行的两项研究中评估了胼胝体周围动脉(大脑前循环的一部分)的搏动指数。平均PI在ECMO开始时下降，在ECMO过程中随时间推移而下降，在ECMO高流量时下降，在ECMO低流量时逐渐上升。作者推断，随着ECMO的启动和高流量，平均PI的显著降低与CBF的增加有关，CBF可能参与ICH的发病机制。两项研究均未提供PI变化与临床怀疑的神经损伤或确认的神经损伤的相关性数据。
其他研究者在颈内动脉、颈中动脉和/或颈前动脉以及颅内静脉系统进行CBF速度测量。Lohrer等对25例新生儿进行了V-AECMO的研究，发现患者颈内动脉血流速度(n=18)与HUS或脑部CT检测到的无神经解剖学异常的新生儿(n=7)相比没有差异。Fukuda等研究了33例新生儿，发现与静脉ECMO相比，ICH患者的CBF速度较低与心功能紊乱相关。作者推断，CBF减少由于心肌衰竭可能导致ICH，虽然没有异常CBF速度测量与ICH发病时间相关性的数据，且这一假设与我们在动物研究或其他人类研究中的知识并不一致。O’Brien和Hall研究了使用TCD测量18个新生儿和儿童的双侧大脑中脑动脉CBF速度发现，4例脑出血患者的收缩压血流速度在年龄和性别上均显著异常，与临床无明显急性神经损伤的患者有显著差异。在所有4例患者中，在发现神经损伤之前，CBF速度持续升高2-6天。作者没有描述VA和VVECMO的区别。
血浆脑损伤生物标志物
我们纳入了4篇关于ECMO期间使用血浆脑损伤生物标志物进行神经功能监测的报道。Sb、神经元特异性烯醇化酶和胶质纤维酸性蛋白(GFAP)是三个使用的生物标志物，这些标志物在有或没有放射学诊断的神经损伤的ECMO患者中均出现升高。在体查或HUS检测到任何神经损伤迹象前1-3天血浆Sb和GFAP均显著升高。
脑氧饱和度
在在新生儿和婴儿ECMO期间使用脑氧饱和度监测的主要是描述性研究，报道了在ECMO置管时或ECMO启动后氧合血红蛋白，去氧血红蛋白，大脑组织总血红蛋白和区域脑氧饱和度(rSO2)指数的变化，未提供监测期间或监测后发生的任何神经损伤事件的临床相关性。研究者对小样本进行了研究，样本范围从n=6到n=24。Papademetriou等人研究的六个新生儿动脉-静脉ECMO表明，多位点血氧血红蛋白浓度与平均动脉血压(ABP)互相关，随ECMO血流减少而增加，提示体外支持低的患者脑血管自调节功能丧失，但神经检查或神经影像学检查中仍未见与异常相关的潜在数据。
在最近一个的研究中，Wong等人研究了在20个成年人ECMO期间进行脑氧饱和度的追踪，结果显示，在血流动力学干预(如ABP升高、氧合和/或ECMO血流)中，rSO2未纠正的4例患者，以及进一步进行神经影像学检查的患者，被发现有局限性梗死或弥漫性缺氧损伤。
多种监测方法的组合
监测方式的组合包括脑电图加神经影像学、血浆脑损伤生物标志物加多普勒超声、脑氧饱和度加多普勒超声。脑电图加HUS，以确定这种组合是否会比单独使用脑电图或HUS时与ECMO后拔管脑CT或MRI的结果更加相关，一项对名新生儿和婴儿的研究表明，脑电图在CT和MRI正常和异常的患者之间并无差异。然而，与单独HUS异常相比，在HUS异常的基础上增加脑电图异常的发现，将CT或MRI对脑损伤的阳性预测值从56%提高到69%。本研究依据Tharp和Laboyrie标准定义脑电图异常，脑CT或MRI异常定义为脑萎缩、梗死、脑室周围白质软化或脑实质内出血。Graziani等人在一项针对46名新生儿ECMO的研究中，也试图将HUS的异常与脑电图记录的异常联系起来。虽然ECMO期间或之后出现中度至重度HUS异常的新生儿也至少有1例脑电图出现中度至重度异常，反之则不成立（只有8/14ECMO期间出现EEG明显异常的患者在ECMO之后出现HUS异常）。本研究还使用Tharp和Laboyrie标准定义了异常脑电图，同时根据轻度、中度或重度ICH、脑室周围回声反射性和脑室扩大对异常HUS进行分级。
采用血浆Sb和多普勒超声计算脑大脑中动脉PI，对8例ECMO过程中发生ICH的新生儿和8例无神经影像学证据ICH的新生儿ECMO患者进行病例对照研究。与对照组相比，血浆Sb和MCAPI均显著升高，且在任何ICH伴HUS的证据出现前3天升高。因为样本量小，因此没有评价两种监测方式的叠加效应。
最后，分别对10例和24例新生儿ECMO进行脑氧监测和脉冲多普勒超声联合研究，但未评价两种监测方式的叠加效应。
讨论
本文系统综述了ECMO过程中神经监测的几种方法。研究倾向于中等样本量（中位数，28名受试者，IQR18-49），均是观察性研究，包括不同年龄和不同病理类型的患者群体。值得注意的是，我们发现只有少数的研究(9/39)是年龄较大的儿童和成年人，尽管最近的数据表明，神经损伤在非新生儿ECMO中可能诊断不足。综述主要描述监测方法的局限性是间歇性监测（例如，HUS、多普勒超声和血浆脑损伤生物标志物监测），对于那些可以持续监测的方法，主要的局限性包括成本和是否有训练有素的工作人员（例如，持续的脑电图），以及在更大规模的研究中缺乏验证（例如，基于NIRS的脑氧饱和度）。本系统综述中纳入的研究多为试点、探索性研究，39项研究中只有3项提供了监测方法的效能特征(如敏感性、特异性、阳性和阴性预测值)。因此，无法对单独或不同组合的神经监测方法的效能进行排序。
神经影像学包括连续HUS和标准超声，12-20电极脑电图(EEG)很早就被应用于新生儿ECMO人群。HUS探头放置在开放的前囟门上，其局限性在于，它只能捕捉二维、冠状和矢状平面图像，可能遗漏周围/轴外空间的病变。ECMO期间神经损伤的影像学检测尚无金标准；因此，大多数研究将ECMO过程中的HUS结果与更多的确定性的神经成像进行比较（脑CT或MRI）。本综述中纳入的研究对HUS异常的定义是可变的，HUS异常发现的意义尚不清楚。关于HUS的发现与ECMO后脑MRI结果的相关性尚不确定。ECMO期间的HUS与ECMO后的脑MRI结果之间的差异已在众多研究中得到描述，多达50%的正常HUS患者在ECMO后的脑MRI出现异常。
自ECMO技术问世以来，脑电图也被用于ECMO过程中的神经监测，主要应用于新生儿。本系统综述中纳入的大多数研究使用的脑电图异常分级方法各不相同，这些方法或者是临时性的，或者是基于Tharp和Laboyrie的标准，或者是Werner等人的标准。大多数研究发现，ECMO期间或之后的异常脑电图与HUS、脑CT、MRI表现无相关性。
由于EEGs可能因需要由专家进行实时解读，且可能受床边多种设备的干扰而受到限制，另一种用于新生儿的方法是连续记录1–2通道aEEG，提供低成本且容易解释说明显著异常的床边设备。ECMO前和(或)期间的aEEG严重异常预测死亡或预测通过神经影像学或尸检发现中度至重度颅内神经病变的阳性预测值为0.86。然而，本综述中纳入的两项研究均未见异常aEEG与神经病理异常的发生时间相关性数据，而穿刺置管前后的aEEG异常可能是由于既往病理生理的原因造成的，不一定是ECMO相关的神经并发症。aEEGs也存在通道数量少，脑电图检测的灵敏度低的局限性。
脑氧饱和度在手术室和ICU已广泛用于测量rSO2，测量作为脑血容量总血红蛋白的变化，并动态测量血红蛋白和ABP之间的相关性作为评价完整的脑血管自动调整的指标。基于NIRS的研究调查了脑氧饱和度作为ECMO监测方法的实用性，这些研究是在少数患者中进行的，没有足够的数据来显示异常结果与发生或持续神经损伤异常之间的关系，因此需要进一步验证。
最后，结合脑电图加神经影像学、血浆脑损伤生物标志物加多普勒超声、脑氧仪加多普勒超声等多种监测方式。脑电图与超声联合预测ECMO后CT或MRI损伤方面优于单独使用各种方法。未计算其他组合的互补效应。
本文综述了ECMO过程中神经监测方法，但受限于研究的异质性、样本量小、缺乏测试效能特征的计算、以及感兴趣变量和结果定义的可变性。神经损伤仍然是一个严重的问题，在这些危重患者，对预后造成不利影响。随着ECMO病例的不断增加，尤其是在非新生儿年龄组中，ECMO研究团队应该在重症医学研究中更加努力，使用相应的监测方法和干预措施进行有效的、可比的结果测量。具体来说，在未来的ECMO神经损伤研究中，神经监测数据的类型、频率、持续时间和分析需要跨机构标准化。在ECMO拔管后，需要在规定的时间间隔内，根据最新的脑核磁共振成像技术，进行一致性神经成像。在目前缺乏任何神经影像学与神经学的结果相关性的数据的情况下，我们需要共同努力来定义和标准化ECMO相关研究的核心结果测量，例如有效性试验倡议(