一项旨在评估阿替利珠单抗联合化疗治疗在早期复发性（不能手术治疗的局部晚期或转移性）三阴性乳腺癌患者中的疗效和安全性的随机、双盲、安慰剂对照、多中心、III期研究
研究分组
本研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的多中心III期临床研究。试验设计中国计划入组70例早期复发性（不能手术治疗的局部晚期或转移性）三阴性乳腺癌患者，所有的合格受试者将以1:1的比例分配到A组或B组。采用中央随机系统IXRS进行随机，以下两个因素作为分层因素
化疗方案的选择
是否出现内脏转移（肺和/或肝脏）
A组和B组给药方案如下：
A组：阿替利珠单抗+吉西他滨+卡铂或阿替利珠单抗+卡培他滨
B组：阿替利珠单抗安慰剂+吉西他滨+卡铂或阿替利珠单抗安慰剂+卡培他滨
研究目的
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主要研究目的
评估阿替利珠单抗+化疗治疗相比安慰剂+化疗治疗的疗效
?
次要研究目的
1评估阿替利珠单抗+化疗治疗相比安慰剂+化疗治疗的疗效
2根据欧洲癌症研究与治疗组织生活质量调查问卷-核心30项，评估阿替利珠单抗联合化疗治疗2相比化疗单一治疗相关总体健康状况/生活质量的患者报告结局
入组标准
患者必须符合下列所有研究入组标准：
1.已提供书面知情同意书
2.年龄≥18岁的男性或女性
3.研究者认为患者愿意并且能够遵循研究方案，包括完成患者报告结局问卷
4.经组织学证实的不适宜接受治愈性治疗、不能手术治疗的局部复发性或转移性TNBC
5.既往接受过蒽环类药物和紫杉烷类药物治疗（早期乳腺癌）
6.末次治愈性治疗后12个月内（12个月）出现有记录的疾病进展（例如，活检样本、病理学或影像学检测报告）。
–末次化疗日期，包括紫杉烷类药物和蒽环类药物（新辅助或辅助治疗）或–新辅助治疗后原发性乳腺癌手术日期以后发生者为准，出于计算12个月时间间隔要求目的，辅助放疗不得视为治愈性治疗
7.既往未接受过化疗或靶向系统治疗不能手术的局部晚期或转移性复发。既往因疾病复发而接受放疗者可参与本研究。对放疗的最短洗脱期没有规定，但在随机化前，患者应已从放疗的影响中恢复。
8.根据RECIST1.1标准定义的可测量或不可测量病灶（请注意：既往照射病灶仅在放疗后已明确记录该部位出现疾病进展，方可视为可测量病灶。）
9.在随机化前3个月内采集的代表性福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）肿瘤组织块（优选）或至少11张未染色切片，并附有相应病理报告（若有）。
如果无法在随机分配前3个月取得肿瘤样本、且肿瘤活检在临床上不可行，可采用原发病灶手术切除样本或最近的FFPE肿瘤活检样本。在这些额外选择中，应采用时间最近的样本。
10.东部肿瘤合作组织体能状况评分0-1。
11.预期生存时间≥12周。
12.具备充足的血液和末梢器官功能，由首次研究药物给药（第1周期第1天）前14天内获得的下列实验室结果确定：
a.中性粒细胞计数绝对值（ANC）≥个细胞/μL（在第一次研究药物给药前2周内没有使用过粒细胞集落刺激因子[G-CSF]治疗）。
G-CSF治疗可持续至第1周期第1天之前2周。
b.淋巴细胞计数≥/μL
c.血小板计数≥,/μL（患者可以通过输血达到该入组标准。输血后，在第1周期第1天之前需要14天的清洗期）。
d.血红蛋白≥9.0g/dL（为达到这一标准，患者可输血或接受促红细胞生成素治疗）。输血后，在第1周期第1天之前需要14天的清洗期。
e.天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）和碱性磷酸酶≤2.5ｘ正常值上限（ULN），下列情况除外：
i.有肝转移记录的患者：AST和ALT≤5×ULN
ii.有肝或骨转移的患者：碱性磷酸酶≤5×ULN
f.血清胆红素≤1.5ｘULN
已知患Gilbert病的患者，如果血清胆红素水平≤3ｘULN可入组。
g.未接受抗凝治疗的患者：国际正常化比率（INR）且活化部分凝血活酶时间（aPTT）≤1.5xULN。
接受抗凝药物治疗的患者必须采用稳定的抗凝治疗方案且在开始研究治疗前14天内INR不得超过目标治疗范围。
h.肌酐清除率计算值（CrCl）≥30mL/min（Cockcroft-Gault公式）。
13.筛选期人类免疫缺陷病*（HIV）检测为阴性。
14.筛选期乙型肝炎病*表面抗原（HBsAg）检测为阴性。
15.筛选期总乙型肝炎核心抗体（HBcAb）检测为阴性，或在筛选期HBcAb检测为阳性随后的乙型肝炎病*（HBV）脱氧核糖核酸（DNA）检测为阴性。仅对HBsAg检测结果阴性和HBcAb检测结果阳性的患者进行HBVDNA检测。
16.筛选期丙肝病*（HCV）抗体检测为阴性，或在筛选期HCV抗体检测为阳性随后HCV核糖核酸（RNA）检测为阴性。应仅在HCV抗体检测结果为阳性的患者中进行HCVRNA检测。
17.育龄期女性在治疗期间必须同意禁欲（拒绝异性间性交）或采用治疗期间失败率1%/年的避孕法，并持续至阿替利珠单抗末次给药后至少5个月，或卡培他滨末次给药后6个月，以较晚者为准。此外，女性在同一时期内必须避免捐卵。
18.男性必须同意禁欲（不进行异性性交）或使用避孕措施，同意不捐精子。
排除标准
符合以下任何标准的患者均不得入选研究：
未接受最终手术和/或放疗的脊髓压迫，或既往诊断和治疗的脊髓压迫，无证据显示在随机化前该疾病在临床上已稳定达2周
症状性、未经治疗或积极进展的中枢神经系统（CNS）转移。只要满足以下所有标准，有经治CNS病灶病史的患者才符合研究资格：
a.根据RECISTv.1.1确定的可测量或不可测量病灶必须存在于CNS之外
b.无颅内出血史或脊髓出血史
c.转移限于小脑或幕上区（即，没有转移至中脑、脑桥、髓质或脊髓）。
d.没有证据表明在完成CNS定向治疗和脑扫描筛查之间存在中期进展。
e.患者在开始研究治疗前7天内未进行立体定向放射治疗，或在开始研究治疗前14天内未进行全脑放射治疗。
f.患者在CNS疾病治疗时未持续使用皮质类固醇。允许接受稳定剂量的抗惊厥药物。
对于在筛选时新发现的无症状CNS转移患者，在接受放疗或手术后有资格参加研究，而无需重复脑扫描筛查
出现症状性或快速内脏进展
软脑膜疾病病史
需进行反复引流（一月一次或更频繁）的无法控制的胸腔积液、心包积液或腹水（请注意：留置导管的患者允许入组，例如PleurX?）
无法控制的肿瘤相关疼痛，需要止痛药治疗的患者必须在进入研究时已有稳定的止痛治疗方案。
若有适合姑息放疗的症状性病灶（如骨转移瘤或导致神经压迫的转移瘤），应在随机化前完成治疗。患者应在入组研究前从放疗的影响中恢复。无最短恢复期要求。
无症状的转移性病灶，如果其进一步生长可能会导致功能障碍或顽固性疼痛（如没有表现出脊髓压迫的硬膜外转移），若适合，应在随机化前考虑局部区域性治疗。
无法控制的或症状性高钙血症（1.5mmol/L离子钙或总钙量3mmol/L或校正后血清钙ULN）、或需要继续双膦酸盐治疗的症状性高钙血症
二磷酸盐类药物治疗仅为防止骨骼事件并且无有临床意义的高钙血症病史的患者可入选本研究。
在随机化之前的5年内患有TNBC以外的恶性肿瘤，那些转移或死亡风险可以忽略不计（例如，5年OS率＞90%）并且预期疗效良好的癌症除外（比如经过适当治疗的宫颈原位癌、非黑色素皮肤癌、局限性前列腺癌、导管原位癌或I期子宫癌）。
重大心血管疾病，如纽约心脏病学会（NYHA）心脏疾病（Ⅱ级或更高）、随机化前3个月内发生的心肌梗塞或脑血管事件、不稳定性心律失常、或不稳定性心绞痛
已知左心室射血分数（LVEF）低于40%的患者将被排除。
已知患有冠状动脉疾病、不符合上述标准的充血性心力衰竭、或LVEF50%的患者，必须接受主治医生认为最佳的稳定治疗方案治疗，必要时可咨询心脏病专家。
存在研究者认为具有临床意义的ECG异常，包括至少两次连续ECG证实的完全性左束支传导阻滞、Ⅱ度或Ⅲ度心脏传导阻滞、既往心肌梗死证据或Fridericia公式校正的QT间期（QTcF）ms。
随机化前4周内发生重度感染（需口服或静脉注射抗生素），包括但不限于需住院治疗的感染并发症、菌血症、或重症肺炎。
接受预防性抗生素给药（如为预防尿路感染或预防慢性阻塞性肺疾病加重）的患者有资格参加研究。
正在接受HBV抗病*治疗
随机化前4周内接受过大型手术，或预期将在研究期间接受大型手术（以诊断为目的的手术除外）
放置中心静脉通路导管（例如，输液港或类似物）不被认为是大型外科手术，因此是允许的。
在随机分组前28天内接受过试验用药治疗
在研究治疗期间或末次给药后5个月内处于妊娠期或哺乳期或计划妊娠的妇女
发现存在任何其他疾病、代谢功能紊乱、体格检查或临床实验室结果导致受试者对研究药物存在禁忌，或者可能影响结果解读、使患者处于治疗并发症高风险。
与阿替利珠单抗相关的排除标准
具有对嵌合或人源化抗体或融合蛋白有重度过敏、速发过敏或其它超敏反应的病史
已知对由中国仓鼠卵巢细胞生产的生物药品或atezolizumab制剂任何成分具有超敏反应或过敏反应
自身免疫性疾病病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂综合征相关的血管血栓形成、韦格纳肉芽肿、干燥综合征、格林－巴利综合征、多发性硬化、血管炎、肾小球肾炎
如满足以下标准，则患者符合研究资格：
a.采用稳定剂量甲状腺替代激素治疗的自身免疫相关性甲状腺功能减退病史
b.正在接受稳定剂量的胰岛素方案且控制良好的1型糖尿病
c.仅出现皮肤病症的湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓或白癜风神经性皮炎（例如，将排除牛皮癣性关节炎患者）允许参与本研究，但需符合以下标准：
·皮疹占据的体表面积应小于10%
·随机化之前疾病得到充分控制，并且仅需外用低效类固醇
·过去12个月内基础疾病未出现急性加重（无需PUVA[补骨脂素+紫外线A照射]、甲氨蝶呤、维甲类化合物、生物制剂、口服钙神经素抑制剂、高效或口服甾体类）。
既往接受过同种异体干细胞或者实体器官移植
患有特发性肺纤维化病史（包括非感染性肺炎）、药物性肺炎病史、机化性肺炎病史（即闭塞性细支气管炎、隐源性机化性肺炎）或筛选期胸部计算机断层（CT）扫描发现活动性非感染性肺炎证据。
照射野出现放射性肺炎（纤维化）病史的患者可参与本研究
活动性肺结核
在随机分组前4周内接种减*活疫苗，或预计将在Atezolizumab/安慰剂治疗期间或末次Atezolizumab/安慰剂给药后5个月内需要接种减*活疫苗
既往接受过CD激动剂、抗-PD-1或抗-PD-L1治疗性抗体或信号通路靶向药物治疗
随机化前4周内接受过全身免疫刺激剂治疗（包括但不限于干扰素或白介素[IL]-2）或仍处于治疗药物的5个半衰期内（以时间较长者为准）
具有静脉造影剂变态反应史，并需要使用类固醇药物进行预处理的患者必须采用磁共振成像（MRI）实施基筛选和后期肿瘤评估。
随机化前2周内，接受过全身性皮质类固醇或其他全身免疫抑制治疗（包括但不限于泼尼松、地塞米松、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨喋呤、沙利度胺、麦考酚酯和抗肿瘤坏死因子[TNF]制剂），或预计研究期间需要全身免疫抑制药物。
对于接受过短期、低剂量、全身性免疫抑制剂治疗的患者（例如给予一次性剂量的地塞米松），可入组本研究。
允许使用吸入皮质类固醇治疗慢性阻塞性肺疾病，使用盐皮质激素（如氟氢可的松）治疗直立性低血压患者，以及使用低剂量糖皮质激素补充剂（10mg的泼尼松或等效药物）治疗肾上腺皮质功能减退。
外周静脉通路不良
有证据显示存在未控制的严重合并症，该合并症可能会影响患者对研究方案的依从性、参与研究的安全性或对研究结果的解读。包括严重肝病（例如，肝硬化、无法控制的重大惊厥发作或上腔静脉综合征），或研究者认为满足这些标准的其他任何严重医学疾病或临床实验室检查异常
与卡培他滨相关的排除标准
无法吞咽药片
患有吸收不良综合征、严重影响胃肠功能的疾病、接受过胃或小肠切除术或患有溃疡性结肠炎
在选择接受卡培他滨治疗的患者中，有已知的二氢嘧啶脱氢酶（DPD）缺乏症或有过对氟嘧啶治疗产生严重和非预期反应的病史
在选择接受卡培他滨治疗的患者中，要求同时使用抗病*药物索立夫定（抗病*药）或化学结构类似物，如溴夫定。在开始使用包括卡培他滨在内的研究治疗前4周内，不允许使用这些药物。
选择接受卡培他滨治疗的患者对卡培他滨制剂任何成分过敏。
与卡铂/吉西他滨相关的排除标准
选择接受卡铂和吉西他滨治疗的患者对含铂化合物或卡铂或吉西他滨制剂任何成分过敏。
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主要研究者：宋传贵教授福建医院乳腺外科
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每周一下午；周二、医院门诊诊室
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潘金珠
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